作为消化道最常见的肉瘤亚型，胃肠间质瘤（GIST）的发病率为（5-20）例/百万[1]，约85%的GIST患者为致癌驱动基因KIT或血小板衍生生长因子受体A（PDGFRA）突变[2]。研究显示，KIT和PDGFRA突变会影响多靶点酪氨酸酶抑制剂（TKI）的临床疗效，但美国一项研究报道仅有27%的GIST患者进行了基因检测[3]。 NAVIGATOR是一项单臂、多中心、剂量递增/扩展I/II期研究，探索了选择性KIT和PDGFRA突变激酶抑制剂阿伐替尼（BLU-285）治疗不可切除GIST患者的疗效和安全性[4]。研究者事后全面评估了阿伐替尼的安全性和耐受性，并对包括认知影响和颅内出血（ICB）的不良事件（AE）管理提供了循证指导建议，分析了剂量中断和/或剂量减少对阿伐替尼疗效的潜在影响。研究结果发表在The Oncologist杂志[5]，本文整理了主要内容，以期为临床实践提供更多思路。 一、 研究方法 这项对NAVIGATOR研究的事后分析旨在评估阿伐替尼治疗不可切除GIST成人患者的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学和抗肿瘤活性。研究包括剂量递增（第一部分）和剂量扩展阶段（第二部分）。纳入人群为经组织学或细胞学证实为已接受≥2线TKI治疗的KIT突变，或既往任意治疗的PDGFRA外显子18突变GIST患者。 患者口服阿伐替尼30-600 mg，QD治疗，28天为一个周期，直到出现不可耐受的毒性反应、不依从、停药、医生决定停止治疗、疾病进展或死亡。在第一部分研究中经历了剂量限制性毒性的患者需中断治疗，处理后，患者的治疗剂量可恢复为在剂量递增阶段的既往剂量水平。在第二部分研究中，发生任意≥3级的治疗相关AE（TRAE）均需中断治疗，若处理后TRAE≤2级，患者可从较低剂量（较初始剂量少100 mg）恢复阿伐替尼治疗。严重AE定义为死亡、危及生命、延长住院时间、持续或严重丧失生活能力、患者子女先天异常或其他基于医学判断的重要事件。 二、研究结果 2015年10月12日至2019年3月9日，研究共纳入250例GIST患者。中位年龄为61岁，男性155例（61.6%），白人181例（72.4%），185例（74.0%）为KIT突变，62例（24.8%）为PDGFRA外显子18突变，139例（55.6%）既往接受了≥3线TKI治疗（表1）。167例（66.8%）患者的治疗初始剂量为300 mg，50例（20.0%）为400 mg初始剂量。 表1 患者基线特征 1、安全性 安全性评估人群中，99.2%（248/250）的患者发生了AE，75.2%（188/250）的患者报告了≥3级AE，最常见的是贫血（76/250，30.4%）、乏力（19/250，7.6%）、腹痛（14/250，5.6%）、疾病进展（14/250，5.6%）和低磷血症（14/250，5.6%）。300 mg和400 mg初始剂量的患者总体AE发生率相似，分别有121例（72.5%）和42例（84.0%）报告了≥3级AE。初始剂量为300 mg的患者中，老年患者（≥65岁）全因AE的发生率略高于年轻患者（＜65岁）；且≥3级全因AE的发生率更高[84.6%（55/65）对64.7%（66/102），P=0.006]。 TRAE的发生率为98.0%（245/250），11.2%（28/250）的患者因TRAE停药，最常见的原因是认知影响（10/245，4.1%）、ICB（3/245，1.2%）、疲劳（2/245，＜1%）和呕吐（2/245，＜1%）。300 mg和400 mg初始剂量的患者中分别有16例（16/167，9.6%）和6例（6/50，12.0%）因TRAE停药。没有与治疗相关的死亡。 67.6%（169/250）的患者发生了全因AE导致的剂量中断，两个初始剂量组患者的比例相似。32.4%（81/250）的患者经历了剂量减量，减量后全因AE的发生率明显降低（图1）。85.5%（53/62）的PDGFRA外显子18突变的GIST患者发生了剂量中断，64.5%（40/62）发生了剂量减量。64.0%（89/139）的四线或更后线治疗的患者发生了剂量中断，49.6%（69/139）发生了剂量减量。PDGFRA外显子18突变的GIST患者与接受四线或更后线阿伐替尼治疗的患者之间药物剂量调整率的差异可能与PDGFRA外显子18突变的GIST患者更长的治疗观察时间有关。 图1 安全性评估人群剂量调整前后的全因AE发生情况 剂量递增部分研究显示，阿伐替尼剂量越高，起效越快。根据安全性数据，确定400 mg为阿伐替尼的最大耐受剂量。因300 mg和400 mg初始剂量的抗肿瘤活性相似，推荐300 mg为给药剂量。 2、认知影响 41.6%（104/250）的患者接受了认知影响评估。300 mg初始剂量组认知影响发生率低于400 mg组（分别为67/167，40.1%和25/50，50.0%）。记忆障碍是最常见的认知影响。老年患者（≥65岁）更易发生认知影响[38/65（58.5%）对40/102（39.2%），P=0.018]。认知影响与累积剂量、种族、性别、基线ECOG水平、既往TKI治疗次数或既往TKI使用总时间无关。 初始剂量为300 mg的患者中67例出现了认知影响，1、2、3级认知影响发生率分别为47/67（70.1%）、15/67（22.4%）和5/67（7.5%）。5例3级认知影响的患者分别为2例患者（3.0%）混淆状态，记忆障碍、认知障碍和脑病各1例（1.5%）。没有发生危及生命（4级）或致命（5级）的认知影响。 3、认知影响患者的剂量调整 20例初始剂量为300 mg的患者发生≥2级认知影响后调整治疗剂量，认知影响改善至少1级的中位时间为7.6周[95% CI 2.2-不可评估（NE）]（图2A），改善至1级或完全改善的中位时间也是7.6周（95% CI 2.0-8.3）（图2B）。这20例患者共发生30次≥2级认知影响事件，其中14次（47.0%）导致了剂量调整，包括1次（3.3%）减量，10次（33.3%）中断，3次（10.0%）中断后减量。53.3%（16/30）的≥2级认知影响事件在2周的中位时间内改善至较低级别。 图2 初始剂量300 mg患者认知影响事件改善时间的Kaplan–Meier分析 剂量中断和中断后减量的患者分别在中位时间1.3周和3.1周内认知改善。不调整剂量，症状改善至较低级别、1级认知影响或症状消失的中位时间分别为4.9周和7.6周（表2）。初始剂量为300 mg并出现≥2级认知影响的20例患者的中位剂量强度为233 mg（228 mg±68 mg）。 表2 初始剂量300 mg并发生≥2级认知影响事件的患者剂量调整后的转归 4、颅内出血 初始剂量为300 mg的167例患者中有4例（2.4%）发生了ICB。1例为1级硬膜下血肿，后继续使用阿伐替尼治疗；3例为颅内出血（1、3、4级）。其中，1级颅内出血患者无症状，有高血压病史，后继续服用阿伐替尼。3级颅内出血导致了患者的治疗中断，使用阿伐替尼不足2个月。4级颅内出血患者永久停用了阿伐替尼。上述患者的脑成像显示，基线微血管病变并不显著，仅发生ICB时出现了微血管病变。第五例患者发生了3级脑出血，最初接受了90 mg阿伐替尼治疗，并在事件发生前使用了约8个月阿伐替尼200 mg QD治疗，患者有高血压病史，发生事件时有使用阿司匹林，且脑部影像显示该患者有海绵状血管瘤。这一事件被认为是严重AE，并停药。没有患者因ICB死亡。 5、剂量调整对PFS的影响 评估97例初始剂量为300 mg患者的PFS发现，经历了剂量减量的患者有更长的PFS。减量和未减量患者的中位PFS分别为11.4（95% CI 8.1-20.3）和7.2（95% CI 5.5-24.0）个月。减量患者3、6和12个月的PFS率分别为96.8%（92.5%~100%）、76.6%（65.8%~87.4%）和48.6%（35.2%~61.9%）。未减量患者3、6、12个月的PFS率分别为85.0%（72.9%~97.1%）、56.4%（39.2%~73.7%）和38.5%（20.9%~56.1%）（图3）。 图3 剂量减量对初始剂量300 mg患者PFS的影响 该事后分析支持根据阿伐替尼的耐受性指导药物剂量调整，这是不影响疗效的情况下管理TRAE的有效方法。应在基线时评估患者的认知损伤情况，并密切监测认知不良反应的发生。当出现早期认知影响时，积极处理。 邱海波教授 中山大学肿瘤医院胃外科 医学博士，主诊教授，副主任医师，硕士生导师 曾作为联合培养博士生留学于哈佛医学院 擅长胃肠肿瘤外科治疗，尤其是腹腔镜微创手术 主持国家自然基金项目等科研项目 曾在国际胃癌大会2016做口头汇报 研究入选ASCO 2017 poster展示 中国抗癌协会胃肠间质瘤青年委员会副主任委员 CSCO胃肠间质瘤专家委员会委员 CSCO翻译小组副组长并担任CSCO年会、BOA大会同声传译 入选CSCO 35 under 35最具潜力肿瘤医生奖 NCCN临床实践指南胃癌、NCCN临床实践指南胃肠间质瘤中文版翻译者 《癌症》编委、《JCO》中文版等杂志编委 当前晚期GIST一线、二线、三线治疗分别有伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼获批应用于临床，但是对于GIST患者，目前基因检测开展的较少。研究显示，约75%~80%的GIST患者存在KIT突变，另一个常见的突变是PDGFRA，占比约为5%~10%。因此，靶向KIT和PDGFRA突变激酶抑制剂阿伐替尼应运而生。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）和我国国家药品监督管理局（NMPA）均已批准阿伐替尼用于治疗携带PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除性或转移性GIST成人患者[6,7]的适应证。 这项事后分析研究进一步探索了阿伐替尼治疗晚期GIST患者的安全性，以及剂量调整对疗效的影响。首先，每日一次推荐剂量的阿伐替尼耐受性良好。最常见的不良反应是恶心、疲劳和贫血，这与其他治疗GIST的药物基本一致。第二，认知影响大多为1或2级，可通过调整剂量得以改善。早期识别AE并进行个体化的剂量调整是管理阿伐替尼不良反应的有效方法。临床医生应提高对认知功能的认知，对于拟接受阿伐替尼治疗的患者，应在基线状态评估认知功能情况，治疗过程中密切关注认知功能的变化，当确认发生认知影响时，建议停药1~2周，待症状改善后恢复治疗（减量治疗，逐步调整治疗剂量）。第三，尽管ICB发生率较低，且并不一定与治疗相关，但发生ICB的患者，需中断阿伐替尼的治疗，待症状缓解后从低剂量逐步恢复；而≥3级的ICB患者需永久停药。第四，治疗过程中因AE减少治疗剂量并不会导致患者PFS的缩短。 当然该研究也存在些许不足，如潜在的认知影响可能未确认、剂量调整的患者数量较少等，但瑕不掩瑜，这项事后分析仍为我们在临床实践应用阿伐替尼提供了很多参考。随着该药在我国真实世界的逐步落地，临床医生一方面需积累经验，另一方面也要开展更多临床研究，从而为患者带来优化的治疗策略。 1. Soreide K, et al. Cancer Epidemiol 2016;40:39-46. 2. Ducimetiere F, et al. PLoS One 2011;6:e20294. 3. Florindez J and Trent J. American journal of clinical oncology 2020 ; 43 : 270-278. 4. Heinrich MC, et al. Lancet Oncol 2020;21:935-946. 5. Joseph CP，et al. Oncologist. 2021 Apr ; 26(4) : e622-e631. 6. https://www.accessdata.fda.gov 7. https://www.nmpa.gov.cn 
研究概述
三、研究结论
参考文献
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